حمى البحر الأبيض المتوسط

familial Mediterranean fever

مقدمة INTRODUCTION:

حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية هي اضطراب يتميز بنوبات متفرقة وانتيابية من الحمى والتهاب المصل.

يتم توريثها كصفة جسمية متنحية. استنساخ الوعود لتعزيز فهمنا لتسلسل الأحداث المؤدية إلى المظاهر السريرية المتنوعة لهذا الاضطراب

تم وصفه في المقام الأول في العديد من المجموعات العرقية التي نشأت في ساحل البحر الأبيض المتوسط: اليهود السفارديم والأرمن والأتراك والشمال أفريقيون والعرب ، وبشكل أقل شيوعًا اليونانيون والإيطاليون ومع ذلك ، لا يقتصر المرض على هذه الفئات. في الولايات المتحدة ، على سبيل المثال ، كثيرًا ما يصادف اليهود الأشكناز.

نظرًا لأنه تم تشخيص حالات حمى البحر المتوسط في مجموعة متنوعة من المجموعات العرقية ، فلا ينبغي استخدام النسب لاستبعاد التشخيص في حالة وجود خصائص سريرية أخرى.

المظاهر السريرية CLINICAL MANIFESTATIONS:

المظاهر السريرية – يعاني معظم مرضى حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية من هجومهم الأول في مرحلة الطفولة المبكرة. في 65 في المائة من الحالات ، يحدث الهجوم الأولي قبل سن العاشرة ، وفي 90 في المائة قبل سن العشرين. المظاهر النموذجية للمرض هي نوبات متكررة من الألم الشديد (بسبب التهاب المصل في موقع واحد أو أكثر) والحمى ، والتي تستمر من يوم إلى ثلاثة أيام ، ثم تختفي تلقائيًا. بين النوبات ، يشعر المرضى بصحة جيدة. عادة ما يكون الألم والحمى مفاجئين ويصلان إلى ذروتهما بعد وقت قصير من ظهورهما.

يعاني العديد من المرضى من مقدمة نمطية قبل هجماتهم. إن تواتر الهجمات متغير بدرجة كبيرة ، حتى في مريض معين ، ومن غير المعتاد أن يصف المريض حدثًا ثابتًا. يعتبر عدد قليل من المرضى التمرينات القوية بمثابة محفز للهجوم. قد يصف البعض الآخر التعرض للبرد أو الإجهاد العاطفي أو الحيض على أنه مقدمات للهجوم ، لكن مثل هذه التقارير نادرة ويصعب توثيقها على وجه اليقين. تميل الهجمات إلى الانحسار خلال النصف الثاني من الحمل ، ربما بسبب التغيرات الهرمونية.

التهاب الصفاق Peritonitis:

التهاب الصفاق – يعاني 95 بالمائة من مرضى حمى البحر المتوسط من نوبات مؤلمة في البطن ، والتي عادة ما تكون المظهر السائد للمرض..

قد يكون الألم والمضض بؤريًا في البداية ، ثم يتقدمان ليصبحا أكثر تعميماً..

غالبًا ما توجدالألام والمضض المرتد والصلابة والعلوص الديناميكي.

هذه النتائج تشبه إلى حد كبير تلك الخاصة بالبطن الجراحي الحاد لدرجة أنه يتم أحيانًا إجراء شق البطن الاستكشافي ، حيث يتم عادةً إزالة الزائدة غير الملتهبة.

قد تؤدي الهجمات المتكررة من التهاب الصفاق إلى حدوث التصاقات ، مع احتمال التسبب في انسداد الأمعاء الدقيقة.

التصاقات الحوض يمكن أن تقلل من الخصوبة لدى المريضات.

التهاب الجنبة Pleuritis :

التهاب الجنبة – قد تظهر نوبات حمى البحر المتوسط المؤلمة في الصدر.

قد تعكس إما التهابًا مباشرًا في غشاء الجنب أو ألمًا محولًا من التهاب تحت الحجاب الحاجز.

يظهر الالتهاب الجنبي عادةً على شكل ألم في الصدر الجنبي أحادي الجانب مع انصباب جنبي صغير عابر.

مثل نوبات التهاب الصفاق ، عادةً ما يتم حل هذه النوبات في غضون ثلاثة أيام ، ولكنها قد تستمر حتى أسبوع واحد.

التهاب الغشاء المفصلي Synovitis:

التهاب الغشاء المفصلي – التهاب المفاصل هو مظهر آخر شائع لحمى البحر المتوسط. حدوثه يرتبط بعرق المريض. سكان شمال إفريقيا ، على سبيل المثال ، هم الأكثر عرضة للهجمات الشديدة والمتكررة أو التهاب المفاصل ، في حين أن الأرمن واليهود الأشكناز قد نجوا نسبيًا. غالبًا ما يكون التهاب المفاصل أحادي المفصل أو قليل المفصل ، والمفاصل الأكثر تأثرًا هي الركبة والكاحل والورك والمرفق ، بترتيب التكرار. في بعض الأحيان ، يصاب المرضى بالتهاب المفاصل المهاجر الذي يشبه الحمى الروماتيزمية الحادة. الانصباب المشترك شائع أثناء نوبات التهاب الغشاء المفصلي. يكشف تحليل السائل عن 200 إلى 1000000 خلية دم بيضاء / مم 3 ، مع غلبة العدلات ، وتركيز البروتين الكلي المرتفع.

غالبًا ما يحدث التهاب المفاصل بشكل مستقل عن المظاهر الأخرى لحمى البحر المتوسط ​​، وقد يستمر من أسابيع إلى شهور. عادة ما يتم حل التهاب الغشاء المفصلي تمامًا دون تدمير المفصل. ومع ذلك ، يمكن أن تؤدي الحالات التي طال أمدها بشدة إلى تشوه دائم ، وتقييد وظيفي ، وهشاشة العظام ، وحتى تنخر معقم. في إحدى الدراسات التي أُجريت على 256 مريضًا من حمى البحر المتوسط ​​، كان معدل انتشار التهاب المفصل العجزي 7 بالمائة. من بين المرضى الذين يعانون من حمى البحر المتوسط ​​والتهاب المفصل العجزي الحرقفي ، كان معدل انتشار طفرة في جين البيرين والنمط الفرداني 94 و 47 بالمائة على التوالي.

آفة جلدية تشبه الحمرة Erysipelas-like skin lesion:

آفة جلدية تشبه الحمرة – تم الإبلاغ عن آفة جلدية تشبه الحمرة في 7 إلى 40 بالمائة من مرضى حمرة البحر المتوسط وتحدث بشكل أكثر شيوعًا بين المرضى في منطقة شرق البحر الأبيض المتوسط.

الآفة هي آفة مؤلمة ومرتفعة وحمامية (تحاكي التهاب النسيج الخلوي الحاد المعدي) ، وتحدث من جانب واحد في أسفل الساق أو الكاحل أو القدم.

مساحتها الإجمالية حوالي 10 إلى 15 سم 2.

قد تكون الآفة هي السمة التي تظهر في مرض حمى المتوسط في الأطفال.

يكون الشفاء تلقائيًا وليس هناك حاجة للمضادات الحيوية.

التبدلات المختبرية Laboratory abnormalities:

التبدلات المختبرية – تترافق النوبات الحادة من حمى المتوسط العائلية مع ارتفاع في العديد من علامات الالتهاب الجهازي في المصل.

تعد كثرة الكريات البيضاء مع غلبة العدلات أمرًا شائعًا ، كما هو الحال مع ارتفاع معدل ترسيب كرات الدم الحمراء ومتفاعلات المرحلة الحادة الأخرى ، بما في ذلك بيتا 2 ميكروغلوبولين ، وبروتين سي التفاعلي (بروتين أميلويد المصل) ، والفيبرينوجين.

يمكن ملاحظة وجود بيلة بروتينية غير مفسرة بين النوبات في الداء النشواني الكلوي.

المضاعفات طويلة المدى الداء النشواني الثانوي – على الرغم من أن النوبات الالتهابية الناتجة عن حمى البحر المتوسط ​​غير المعالجة هي سبب الكثير من المراضة ، فإن المصدر الرئيسي للوفيات في هذا المرض هو الداء النشواني الثانوي التدريجي. قبل ظهور الكولشيسين ، ظهر الداء النشواني في حوالي 30 في المائة من اليهود السفارديم و 60 في المائة من الأتراك المصابين بحمى البحر المتوسط.

يُعد الداء النشواني أقل شيوعًا بين اليهود الأشكناز ومرضى حمى البحر المتوسط ​​الذين يعيشون في أمريكا ، بما في ذلك من أصل أرمني. انخفض معدل الإصابة بشكل ملحوظ مع استخدام الكولشيسين ، على الرغم من أن الداء النشواني لا يزال يمثل مشكلة كبيرة في تركيا وأرمينيا. تشمل الأسباب المحتملة التأخير في التشخيص ، وعدم توفر الكولشيسين ، وعدم الالتزام الكامل بالعلاج. يتكون الأميلويد المترسب من أميلويد أ ، المشتق من بروتين أميلويد أ في الدم ، وهو مفاعل حاد الطور يرتفع بشكل ملحوظ أثناء الهجمات الحادة. من غير الواضح ما إذا كان ترسب الأميلويد ناتجًا فقط عن المنتجات الثانوية للالتهاب الجهازي المتكرر أو ما إذا كانت هناك مساهمة من الخلل الجيني الأساسي. يتم اقتراح الاحتمال الأخير من خلال تقارير عن عدد قليل من المرضى الذين أصيبوا بالداء النشواني دون حدوث هجمات التهابية واضحة سريريًا (ما يسمى بالنوع الثاني).

لاحظ المراقبون مرارًا وتكرارًا الارتباط الضعيف بين شدة أو تكرار نوبات حمى البحر المتوسط ​​ومدى انتشار الداء النشواني في المرضى الأفراد. بالإضافة إلى ذلك ، فإن تحليل تعبيرات النمط الظاهري للطفرتين الأكثر شيوعًا في الجين ، يشير إلى أن الداء النشواني والتهاب المفاصل الحاد يتم ملاحظتهما بشكل متكرر مع العيب الأخير. وقد تم أيضًا تورط بروتينات معدلة أخرى.

من المرجح أن يكون لدى المرضى غير المصابين بالداء النشواني أليلات بيتا وغاما من النوع الأول من بروتين أميلويد مصل الدم مما يشير إلى أن هذه الأليلات قد تكون واقية. يحدث ترسب أميلويد أ في الكلى والطحال والكبد والأمعاء. إصابة الكلى هي السمة الغالبة على الداء النشواني المرتبط بحمى البحر المتوسط. يبدأ بشكل ماكر ، مسبباً بيلة بروتينية ، ثم يتطور إلى متلازمة الكلوية المصحوبة بأعراض ، وينتهي في النهاية بالفشل الكلوي.

التاريخ الطبيعي لاعتلال الكلية النشواني في حمى المتوسط ​​العائلية هو أن مرض الكلى في المرحلة النهائية يتطور من 2 إلى 13 عامًا بعد ظهور البيلة البروتينية. تم وصف سوء الامتصاص الناتج عن الداء النشواني المعوي. قد يتم تشخيص الداء النشواني في مرض الحمى الروماتيزمية بطريقة مناسبة وآمنة عن طريق خزعة المستقيم أو نخاع العظم. ومع ذلك ، فإن وجود بيلة بروتينية مستمرة في مريض مصاب بمرض الحمى الروماتيزمية المعروفة والذي لم يتم التحكم فيه جيدًا بواسطة الكولشيسين يشير إلى الداء النشواني لدرجة أن الخزعة غالبًا ما تكون غير ضرورية للتشخيص.

التشخيص DIAGNOSIS:

التشخيص – يعتمد تشخيص حمى البحر الأبيض المتوسط ​​العائلية على ثلاثة عوامل: المظاهر السريرية النموذجية ، والاستجابة الإيجابية للعلاج بالكولشيسين ، والاختبار الجيني ، على الرغم من أن الاختبارات المتاحة حاليًا لا تكتشف جميع الطفرات المرتبطة بحمى البحر المتوسط. التشخيص السريري – يعتمد التشخيص السريري لمرض الحمى المتوسطة على كل من السمات السريرية المميزة واستبعاد الأمراض الأخرى.

المعايير الرئيسية للتشخيص السريري لمرض حمى المتوسط ​​هي: نوبات متقطعة من الحمى مع صحة مؤقتة قوية التهاب مصلي مصاحب مع ألم بطني وحنان أو التهاب غشاء الجنب عدم وجود سبب بديل الاستجابة للكولشيسين التهاب المفصل الأحادي النتائج التالية قد تكون موجودة وقد لا تكون موجودة: الداء النشواني تاريخ عائلي إيجابي أصل البحر الأبيض المتوسط تم اقتراح المعايير السريرية للتشخيص بالاقتران مع شكل شجرة التصنيف ؛ في أحد التقارير ، كان لهذه المعايير حساسية عالية تصل إلى 95 في المائة وخصوصية تصل إلى 99 في المائة للتشخيص. ومع ذلك ، هناك نوعان من القيود المحتملة لهذه الدراسة: المعيار الذهبي لتشخيص استند إلى النتائج السريرية. وقد لا تنطبق النتائج في السكان الذين تمت دراستهم في هذا المستشفى على مجموعات أخرى من المرضى.

التشخيص التفريقي Differential diagnosis:

التشخيص التفريقي – قد تشبه عمليات المرض الأخرى المتعددة إلى حد كبير حمى البحر المتوسط ويجب استبعادها قبل إجراء التشخيص السريري لحمى البحر المتوسط  .

وتشمل هذه:

حالات الطوارئ الجراحية (التهاب الزائدة الدودية ، الانغلاف ، القرحة الهضمية المثقوبة ، إلخ).

الوذمة الوعائية الوراثية.

البورفيريا الحادة المتقطعة.

التهاب البنكرياس.

الذئبة الحمامية الجهازية والتهاب الأوعية الدموية.

ارتفاع شحوم الدم.

الصرع البطني والصداع النصفي البطني.

يشمل التشخيص التفريقي للحمى النزلية المتوسّطة أيضًا متلازمات الحمى الدورية الوراثية النادرة الأخرى: مستقبل عامل نخر الورم – المتلازمة الدورية المرتبطة ،

الاختبارات الجينية Genetic testing:

الاختبارات الجينية – بما أن حمى البحر المتوسط ​​موروثة كصفة جسمية متنحية ، يتوقع المرء أن تكون هناك حاجة لطفرتين للمرض السريري. ومع ذلك ، فإن بعض المرضى لديهم طفرة واحدة يمكن تحديدها والبعض الآخر ليس لديهم طفرات يمكن تحديدها. حددت دراسة تجريبية لمقايسة سريعة الطفرات في الجين بشكل صحيح في 82 من 82 مريضًا تم تأكيد التشخيص لديهم من خلال تسلسل الحمض النووي. ومع ذلك ، لم يتم التعرف على الطفرات المعروفة في ما يصل إلى 45 في المائة من المرضى الذين يعانون من حمى البحر المتوسط ​​السريرية في الولايات المتحدة وفي 28 في المائة من الأطفال اليهود والعرب في إسرائيل. في دراسة أجريت عام 1998 من المعاهد الوطنية للصحة ،

تم تحديد طفرة في 47 من 86 مريضًا استوفوا المعايير المقبولة عمومًا لتشخيص حمى البحر المتوسط: 24 كانوا متماثلين الزيجوت بينما يمكن تحديد طفرة واحدة فقط في 23 آخرين. حددت دراسة أجريت عام 2009 من المعاهد الوطنية للصحة باستخدام التسلسل الكامل 46 مريضًا يعانون من مرض الحمى الروماتيزمية السريرية الذين يحملون طفرة اختراق عالية واحدة فقط. اقترح المؤلفون ، مع التكنولوجيا الحالية ، أن اكتشاف طفرة واحدة في المرضى الذين يعانون من مظاهر سريرية نموذجية كافٍ لتشخيص حمى المتوسط ​​المتكونة وبدء العلاج بالكولشيسين. يهدف البحث النشط إلى تحديد الجينات المعدلة في مواقع القابلية الجديدة.

العلاج Management :

تميز حمى البحر الأبيض المتوسط العائلية بنوبات انتيابية متفرقة من الحمى والتهاب المصلي ، مع فترات متداخلة بدون أعراض قد تتراوح من أسبوع واحد إلى عدة أشهر.

السبب الرئيسي للوفاة هو التطور الخبيث للداء النشواني الثانوي مع الفشل الكلوي في نهاية المطاف.

إن أهداف علاج حمى البحر المتوسط ذات شقين:

الوقاية من النوبات الحادة.

منع تطور وتطور الداء النشواني.

الوقاية من هجمات الكولشيسين PREVENTION OF ATTACKS WITH COLCHICINE:

الوقاية من هجمات الكولشيسين – تم الإبلاغ عن أول علاج فعال لحمى البحر المتوسط ​​في عام 1972. تمت المحافظة على خمسة مرضى يعانون من حمى البحر المتوسط ​​الطويلة الأمد على نظام كولشيسين ، 0.6 إلى 1.8 ملغ يومياً. قبل العلاج بالكولشيسين ، تعرض المرضى لهجمات شديدة كل أسبوع إلى ستة أسابيع. على النقيض من ذلك ، على الكولشيسين ، لوحظت أربع هجمات فقط في 127 مريضًا من العلاج. أكدت ثلاث تجارب مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم بالغفل مع تصميم متقاطع نُشرت في عام 1974 فعالية الكولشيسين في تقليل تواتر الهجمات في حمى البحر المتوسط. بين 43 مريضا ، انخفض عدد الهجمات من 178 خلال العلاج الوهمي إلى 29 مع الكولشيسين.

كان هناك أيضًا انخفاض كبير في شدة الهجمات: 70 بالمائة من الهجمات كانت خفيفة باستخدام الكولشيسين مقارنة بـ 25 بالمائة مع الدواء الوهمي. تراوحت جرعة الكولشيسين من 0.5 مجم مرتين يومياً إلى 0.6 مجم ثلاث مرات يومياً. كان على إحدى الدراسات التي تستخدم الجرعة الأخيرة تقليل الجرعة إلى 0.6 مجم مرتين يوميًا بسبب الآثار الجانبية. أرست هذه التجارب الأساس لمعيار جديد للرعاية في حمى البحر المتوسط ​​، لكن مدة المتابعة (من شهر إلى ثلاثة أشهر) كانت قصيرة نسبيًا. تم نشر أكبر سلسلة لتقييم فعالية الكولشيسين على المدى الطويل في عام 1991. وصف هذا التقرير نتيجة الاستخدام الوقائي للكولشيسين في 45 مريضًا يعانون من حمى المتوسط ​​العائلية والذين عولجوا لمدة 15 عامًا. تراوحت جرعة الكولشيسين المعطاة من 1.0 إلى 3.0 مجم يوميًا ، حيث تناول معظم المرضى 1.0 إلى 1.5 مجم. لوحظت النتائج التالية: 72 في المائة لديهم استجابة جيدة للكولشيسين ، والتي تم تعريفها على أنها أقل من هجوم واحد لكل ستة أشهر 15٪ لديهم استجابة جزئية ، مع أقل من هجوم واحد كل ثلاثة أشهر 13 في المئة فشلوا في الرد تألفت الاستجابة من انخفاض وتيرة الهجمات وشدتها ومدتها. فقط المظاهر المفصلية من حمى البحر المتوسط ​​كانت تستجيب بشكل سيئ للكولشيسين.

ثبت أن العلاج بالكولشيسين طويل الأمد آمن تمامًا ، مع آثار جانبية خفيفة ونادرة فقط ، وفعال للغاية. في تجربتنا ، طلب العديد من مرضى حمى البحر المتوسط ​​2.4 ملغ / يوم من الكولشيسين للسيطرة على نوباتهم. كان العلاج آمنًا بشكل عام ، على الرغم من أن أحد المرضى أصيب بتغيرات تنكسية في عضلات الأعصاب بعد ثلاثة عقود.

عدم استجابة الكولشيسين – يبدو أن هناك مجموعة فرعية من المرضى الذين لا يستجيبون للكولشيسين عن طريق الفم. تتمثل الخطوة الأولى في تقييم هؤلاء المرضى في تحديد ما إذا كانوا متوافقين مع العلاج. أفادت دراسة أجريت على 21 شخصًا من الكولشيسين “غير المستجيبين” في كاليفورنيا أن 11 منهم كانوا ، في الواقع ، غير متوافقين. تم وصف ثمانية آخرين بأنهم مدمنون على الكحول أو مدمنون على المواد الأفيونية أو وضعوا لتحقيق مكاسب ثانوية من مدفوعات العجز. من المهم أيضًا إعادة النظر في التشخيص. يجب تقييم المرضى الذين يُفترض أنهم لا يستجيبون للكولشيسين من حيث احتمال وجود مرضين آخرين من الأمراض الالتهابية الذاتية الوراثية التي قد تحاكي: الحمى الدورية المصاحبة) ومتلازمة فرط الغلوبولين D ، وكلاهما لا يستجيب للدواء.

لم يتم فهم خصائص المرضى الذين يعانون من حمى البحر المتوسط ​​والذين لا يستجيبون للكولشيسين بشكل كامل. قارن أحد التقارير 59 مريضًا لم يستجيبوا للكولشيسين بـ 51 مستجيبًا. يميل غير المستجيبين إلى أن يكونوا من خلفيات اجتماعية اقتصادية منخفضة ، ولديهم تعليم أقل ، وشكل أكثر خطورة من المرض.

بالإضافة إلى ذلك ، كان لديهم تركيز أقل إحصائيًا من الكولشيسين في الخلايا أحادية النواة. تكهن المؤلفون بأن الأشخاص الذين لا يستجيبون قد يكونون مهيئين وراثيًا لامتلاك قدرة تركيز كولشيسين أقل. قد يكون أحد العوامل هو ضعف امتصاص الجهاز الهضمي للدواء ، والذي يمتلك نطاقًا واسعًا من الامتصاص (24 إلى 88 بالمائة) بعد تناوله عن طريق الفم. قد يتعلق عملها بتركيزها داخل الكريات البيض بدلاً من مستويات البلازما. النهج الأمثل للمرضى الذين يعانون من حمى البحر المتوسط ​​غير المستجيبة بالكولشيسين غير مستقر ولكن تم الإبلاغ عن عدة استراتيجيات.

الكولشيسين في الوريد – اقترحت دراسة تجريبية أنها قد تستجيب للكولشيسين في الوريد (1 ملغ تعطى أسبوعيا لمدة 12 أسبوعا بينما يواصل المرضى تناول الكولشيسين عن طريق الفم). سلامة هذا النهج على المدى الطويل غير واضحة. علاوة على ذلك ، من المتصور أن بعض هؤلاء المرضى لم يمتثلوا للعلاج الفموي السابق. الكولشيسين الوريدي غير متوفر في الولايات المتحدة. إنترفيرون ألفا – وصفت العديد من الدراسات الدور المحتمل للإنترفيرون ألفا في إجهاض أو منع الهجمات. كان الإنترفيرون ألفا مفيدًا في إجهاض الهجمات عند إعطائه مبكرًا بجرعة وحيدة من 3 إلى 10 ملايين وحدة دولية تحت الجلد. وتوقفت 18 هجومًا من أصل 21 هجومًا على سبعة مرضى. لم تدعم تجربة لاحقة مزدوجة التعمية خاضعة للتحكم الوهمي من قبل نفس المجموعة هذه النتائج: خفض الإنترفيرون مستويات علامات الالتهاب أثناء الهجمات لكنه لم يقلل من متوسط ​​مدة الهجوم. تكهن المؤلفون بأن الإنترفيرون قد يظل مفيدًا في قمع الهجمات إذا تم إعطاؤه في مرحلتها الأولى.

قيمت تجربة كروس مفتوحة التسمية تأثير جرعة واحدة من 3 ملايين وحدة دولية من مضاد للفيروسات ألفا تعطى تحت الجلد في بداية هجوم في 10 مرضى مع استمرار الهجمات على الرغم من العلاج بالكولشيسين الفموي و الوريدي. بالمقارنة مع الهجمات التي لم يتم علاجها ، كانت الهجمات التي تم علاجها أقل إيلامًا بشكل ملحوظ. وكانت الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا هي القشعريرة والتعب. اقترحت دراسة أخرى أجريت على ثمانية مرضى مقاومين للكولشيسين والذين كانوا يتلقون أيضًا علاجًا مثبطًا للمناعة لالتهاب الأوعية الدموية أو التهاب المفاصل ، أن إعطاء إنترفيرون ألفا المجدول كان ناجحًا في منع هجماتهم.